Schweizer Richtlinien zur Betablockertherapie infantiler Hämangiome

Im Namen der Swiss Grand Round for Vascular Anomalies in Children (SGVAC).

Einleitung

Infantile Hämangiome (IH) sind mit einer Prävalenz von 4-5% die häufigsten benignen Tumore des Kindesalters⁽¹⁾. Seit der Entdeckung der Wirksamkeit von Propranolol zur Behandlung problematischer IH im Jahr 2008 und nachfolgender Zulassung in der Schweiz im Jahr 2014 hat sich deren Management grundlegend geändert^(2,3). Im Jahr 2009 wurden erstmals die „Schweizer Richtlinien zur Propranolol-Therapie infantiler Hämangiome“ im Namen der Swiss Grand Round for Vascular Anomalies in Childhood (SGVAC) veröffentlicht und 2016 überarbeitet publiziert^(4,5). Die heute verfügbaren Erfahrungen und Daten machen eine Überarbeitung dieser Richtlinien erforderlich. Neu wurden zudem die Behandlung mit anderen systemischen Betablockern sowie die topische Therapie infantiler Hämangiome in die Richtlinien aufgenommen.

Welche infantilen Hämangiome benötigen Therapie?

Die Indikationsstellung zur Propranololbehandlung beinhaltet die folgenden Situationen^(5–8):

• Lebensbedrohliche IH (obstruierende Luftwegshämangiome, multiple Leberhämangiome u.a.)
• Funktionsbedrohende IH (Lokalisation periokulär, Lippen, Nase u.a.)
• (Risiko für) Ulzeration (Windelbereich u.a.)
• Risiko für dauerhafte ästhetische Beeinträchtigung.

Während die ersten drei Punkte meist relativ einfach zu beurteilen sind, kann die Einschätzung hinsichtlich des Risikos für ästhetisch störende Residuen schwierig sein und lässt Raum für Diskussionen zwischen behandelnden Ärzt:innen und Eltern. Obwohl eine allgemeingültige Aussage schwierig ist, weisen insbesondere IH mit dicker superfizieller (roter) Komponente und IH mit einer Grösse > 1cm im Gesicht und > 2cm am übrigen Integument ein erhöhtes Risiko für relevante Residuen auf⁽⁶⁾ (Abbildung 1).

In Anbetracht der guten Verträglichkeit und exzellenten Wirkung von Propranolol ist die Schwelle zur Indikationsstellung der Therapie deutlich gesunken. Ästhetische Überlegungen stellen den häufigsten Grund für eine Propranololtherapie von IH dar⁽⁶⁾.

Infantile Hemangioma Referral Score (IHReS)

Zur Unterstützung der Identifizierung behandlungsbedürftiger Hämangiome wurde der Infantile Hemangioma Referral Score (IHReS) entwickelt⁽⁹⁾. Dieses einfache und für den klinischen Alltag zu empfehlende Scoring-Tool ist in zwei Teile gegliedert und ermöglicht Ärztinnen und Ärzten mit limitierter Erfahrung mit IH zu entscheiden, ob eine Zuweisung zur allfälligen Therapieeinleitung erfolgen soll. Die digitale IHReS-Version kann kostenlos unter https://www.ihscoring.com/de/ abgerufen werden.

Zuweisung an ein Zentrum für vaskuläre Anomalien

Eine Propranololbehandlung unproblematischer IH kann in jeder Institution mit Erfahrung in dieser Therapie erfolgen. IH mit erweitertem Abklärungsbedarf (Tabelle 1), Säuglinge mit Begleiterkrankungen oder komplexen IH sollten jedoch zum adäquaten interdisziplinären Management rasch an ein Zentrum für vaskuläre Anomalien zugewiesen werden.

Therapieeinleitung mit Propranolol

Der Therapiebeginn erfolgt möglichst früh, idealerweise in den ersten wenigen Lebenswochen, da der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns einen entscheidenden Einfluss auf das spätere Outcome hat^(5,6,10). Der Algorithmus zur Therapieeinleitung ist in Abbildung 2 wiedergegeben.

Diagnostik vor Therapieeinleitung

Kontraindikationen für Propranolol sind im jungen Kindesalter selten und beinhalten Sinusbradykardien, arterielle Hypotension, Herzinsuffizienz, schwere bronchiale Hyperreagibilität und AV-Block ≥ II. Grades^(5–8). Eine sorgfältige Anamnese, eine Erhebung der Familienanamnese (Herzrhythmusstörungen, plötzlicher Herztod, obstruktive Atemwegsinfekte/Asthma bronchiale, Lupus/Kollagenose bei der Mutter) sowie eine sorgfältige klinische Untersuchung mit Fokus auf die genannten Kontraindikationen sind nebst der Dokumentation eines normwertigen Blutdrucks und der Herzfrequenz zwingend (altersadaptierte Referenzwerte s. Tabelle 2).

Der Bedarf eines EKG vor Therapiebeginn wird kontrovers diskutiert, da im EKG von Säuglingen ohne Risikofaktoren äusserst selten eine therapielimitierende Auffälligkeit gefunden wird^6,11–13. Ein EKG und allenfalls eine Echokardiografie sind allerdings indiziert bei

• Säuglingen mit auffälligem Auskultationsbefund oder einer Herzfrequenz ausserhalb der altersspezifischen Normwerte
• Säuglingen mit positiver Familienanamnese für kardiologische Erkrankungen
• Säuglingen von Müttern mit positiver Anamnese für eine Kollagenose.

Eine erweiterte Diagnostik ist in einigen speziellen Situationen indiziert (Tabelle 1).

Überwachung von Vitalparametern bei Therapieeinleitung

Die zunehmende Erfahrung mit Propranolol zeigt, dass das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen bei Therapieeinleitung äusserst klein ist. Eine kürzlich publizierte, grosse Studie bei 783 Säuglingen ergab, dass bei keinem einzigen Kind symptomatische Episoden von Hypotension oder Bradykardie auftraten⁽¹⁴⁾. Die prolongierte Überwachung der Vitalparameter hatte zudem bei keinem reifgeborenen Säugling eine Dosisanpassung zur Folge. Im Sinne einer ressourcen-orientierten Medizin kann im Einklang mit aktuellen Guidelines aus anderen Ländern die Behandlungseinleitung im Regelfall ambulant ohne spezifische Überwachung der Vitalparameter erfolgen^(6,7,14,15). In folgenden Risikosituationen ist nach wie vor eine stationäre Therapieeinleitung und Überwachung empfohlen (s. Abbildung 2):

• Korrigiertes Alter < 5 Wochen
• Gewicht < 3500g
• Gedeihstörung, ungenügende Nahrungsaufnahme
• Luftwegshämangiome
• PHACE-Syndrom
• kardiologische Begleiterkrankung mit Monitoringbedarf
• schwierige soziale Umstände (z.B. erschwerte Kommunikation).

Ob bei sehr jungen Säuglingen ein Monitoring bezüglich Hypoglykämien und Hyperkaliämie sinnvoll sein könnte, ist zum aktuellen Zeitpunkt noch unklar und sollte im Einzelfall von der behandelnden Ärztin/dem behandelnden Arzt entschieden werden⁽¹⁶⁾.

Dosierung von Propranolol

In Anlehnung an die internationalen Empfehlungen befürworten wir im Regelfall eine Zieldosis von 2 mg/kg/Tag in 2 Einzeldosen (Mindestabstand zwischen den Dosen: 9h)^(5–8,15). Eine Dosiserhöhung auf 3mg/kg/d ist bei rasch proliferierenden IH und solchen mit vorliegenden/drohenden funktionellen Einbussen niederschwellig empfohlen. Bei Tagesdosen über 2mg/kg/Tag, Vorliegen von kardialen Erkrankungen, PHACE-Syndrom und bei Frühgeborenen bis zum errechneten Geburtstermin empfehlen wir, die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen (Mindestabstand zwischen den Dosen: 6h) aufzuteilen.

Therapieeinleitung bei (potentiellem) PHACE-Syndrom

Bei grossen segmentalen IH (>5cm) im Kopf- und/oder Halsbereich muss ein PHACE-Syndrom zwingend gesucht werden (Tabelle 1). Idealerweise werden die erforderlichen Abklärungen vor Therapiebeginn mit Propranolol durchgeführt. Ein rasch indizierter Therapiebeginn soll durch die Abklärungen aber nicht unnötig verzögert werden. Während die Echokardiografie zum Ausschluss einer Aortenisthmusstenose vor Propranololbeginn zwingend ist, ist die Sicherheit von Propranolol bei PHACE-Syndrom hinsichtlich zerebrovaskulärer Komplikationen zwischenzeitlich gut belegt⁽¹⁷⁾. Im Sinne eines optimalen Therapieoutcomes ist somit ein Propranolol-Beginn vor Durchführung der Schädel-MR-Angiografie möglich. In einem solchen Fall soll mit einer Tagesdosis von 0.5mg/kg begonnen und diese nicht über 1mg/kg/Tag gesteigert werden. Zudem empfehlen wir eine Verteilung der Tagesdosis auf 3 Einzeldosen.

In Abhängigkeit des MR-Befundes und des Ansprechens erfolgt im Verlauf üblicherweise eine Dosissteigerung auf 2-3mg/kg/Tag.

Propranololdosierung bei (Risiko für) Ulzeration

Ulzerationen stellen eine häufige Komplikation von IH dar, insbesondere in den ersten 4-6 Lebensmonaten, und führen zu Schmerzen, Blutungen, Weichteilinfektionen sowie persistierenden Narben. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zu ulzerierten IH in der Propranolol-Ära zeigte, dass die wichtigste Intervention in dieser Situation weiterhin eine konsequente Wundpflege darstellt⁽¹⁸⁾. Wenn auch frühere Daten eine schnellere Abheilung von ulzerierten IH unter Propranolol zeigten⁽¹⁹⁾, so waren in dieser aktuellen Studie höhere Propranolol-Dosen mit einer signifikant verlängerten Heilungszeit assoziiert. Die AutorInnen empfahlen daher für ulzerierte IH einen langsameren und niedriger dosierten Behandlungsbeginn mit Propranolol (< 1mg/kg/Tag) und eine Dosiserhöhung erst bei eindeutiger Besserung resp. Abheilung der Ulzeration⁽¹⁸⁾.

Verträglichkeit der Propranololtherapie

Nebenwirkungen der Propranololtherapie sind in den meisten Fällen mild und transient und führen nur selten zu einem Therapieabbruch^(3,20).

Hervorzuheben sind insbesondere das erhöhte Hypoglykämierisiko sowie die Verstärkung einer bronchialen Obstruktion unter Therapie. Diese können mit einer sorgfältigen Instruktion der Eltern umgangen werden:

• Propranololgabe stets zu den Mahlzeiten
• Pausieren von Propranolol bei verminderter Nahrungsaufnahme oder vermehrten gastrointestinalen Verlusten z.B. im Rahmen eines Infekts
• Pausieren von Propranolol bei therapiebedürftiger obstruktiver Atemwegserkrankung.

Manchmal berichten Eltern über eine Änderung des Schlafverhaltens ihrer Kinder unter Behandlung mit Propranolol. Schlafstörungen stellen den häufigsten Grund für einen Therapieabbruch dar⁽²¹⁾. Verschiedene Mechanismen, wie dieses lipophile Molekül das Schlafverhalten beeinflussen könnte, wurden postuliert^(22–24). Eine kürzlich publizierte prospektive Studie, welche das Schlafverhalten von termingeborenen Säuglingen mit und ohne Propranololtherapie verglich, zeigte, dass Propranolol lediglich einen geringen Effekt auf das Schlafverhalten ausübt⁽²⁵⁾. Oft bessern Schlafauffälligkeiten nach 1-2 Wochen trotz fortgesetzter Behandlung. Vereinzelte Säuglinge scheinen allerdings stärker betroffen zu sein⁽²⁵⁾. In solchen Situationen sind folgende Massnahmen empfohlen:

• Vorziehen der Abenddosis in die Nachmittagsstunden, so dass die höchsten Serumspiegel nicht in die Einschlafphase fallen (cave Mindestabstand 9 Stunden zwischen den Gaben)
• Dosisreduktion von Propranolol auf geringste, wirksame Dosis
• Umstellung auf hydrophilen Betablocker (s. unten)

Langfristige Sicherheit von Propranolol

Die Lipophilie von Propranolol mit ungehinderter Passage über die Blut-Hirn-Schranke hat die Frage aufgeworfen, ob die Behandlung allenfalls langfristige negative Effekte auf die neurokognitive Entwicklung ausüben könnte⁽²⁶⁾. Daten aus dem Säuglingsalter wie auch von älteren Kindern bis 7 Jahre bestätigen diese Bedenken allerdings bis anhin nicht ^(25,27–29).

Follow-up und Therapiedauer

Folgekonsultationen sollen zur Evaluation des Therapieansprechens und der Verträglichkeit von Propranolol initial nach 4 Wochen (Hochrisiko-Hämangiome früher) und danach alle 3-6 Monate erfolgen. Eine klinische Untersuchung, Fotodokumentation sowie Messung der Herzfrequenz während den Kontrolluntersuchungen sind empfohlen.

Insbesondere während der ersten Therapiemonate ist eine regelmässige Anpassung der Propranololdosis ans zunehmende Körpergewicht erforderlich.

Für die Mehrzahl der IH ist eine Therapiedauer bis ins Alter von 12-15 Monaten ausreichend⁽³⁰⁾. Insbesondere tiefe periokuläre IH und solche mit Lokalisation im Bereich von Lippe, Nasenspitze und Parotisregion sowie segmentale IH erfordern oft eine längere Behandlung.  

Die Therapie muss nicht ausgeschlichen werden. Eine klinische Verlaufskontrolle 1-2 Monate nach Therapiestopp ist sinnvoll zur Erfassung eines therapiebedürftigen Rezidivs.

Behandlung mit anderen systemischen Betablockern

Hydrophile Betablocker wie Nadolol oder Atenolol passieren im Unterschied zu Propranolol die Blut-Hirn-Schranke deutlich weniger. Ob dieser theoretische Vorteil klinisch relevant ist, ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht klar.

Eine kürzlich publizierte, prospektive Vergleichsstudie von Propranolol versus Atenolol zeigte eine vergleichbare Effektivität bei reduzierter Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Atenolol³¹. Insbesondere waren Schlafstörungen und Agitation signifikant reduziert, was auch in anderen Arbeiten berichtet wurde^(25,32).

Zum jetzigen Zeitpunkt ist Propranolol aufgrund der deutlich grösseren Datenlage und Zulassung in dieser Indikation klar als Erstlinientherapie anzusehen. Atenolol oder andere off-label eingesetzte, systemische Betablocker sollten lediglich bei Auftreten von Nebenwirkungen unter Propranolol und an einem Referenzzentrum für die Hämangiomtherapie eingesetzt werden.

Therapie mit topischen Betablockern

Bereits kurze Zeit nach Entdeckung der Wirksamkeit von Propranolol wurden verschiedene Betablocker lokal zur Behandlung von IH eingesetzt. Die lokale Behandlung kommt jedoch nur für kleine, dünne und oberflächliche IH in Frage, insbesondere im Gesichtsbereich (Abbildung 3). Bei korrekt ausgewählten IH ist diese Behandlungsoption sicher und wirksam^(33,34), wobei eine kürzliche randomisierte, placebo-kontrollierte Studie hinsichtlich Effektivität dieser Therapie eher enttäuschende Resultate zeigte⁽³⁵⁾.

Aufgrund der einfachen Verfügbarkeit in Form von Augentropfen hat sich Timolol als Betablocker der Wahl zur topischen Therapie international durchgesetzt⁽⁶⁾. Es gilt zu bedenken, dass Timolol 8-10x potenter ist als Propranolol und bei praktisch allen behandelten Säuglingen eine gewisse systemische Absorption erfolgt⁽³³⁾. Die höchsten Plasmaspiegel wurden bei hoher applizierter Dosis, bei dicken IH, bei Säuglingen älter als 6 Monate und bei Läsionen am Skalp beobachtet^(36,37). Obwohl üblicherweise klinisch nicht relevant, wurden symptomatische Bradykardien und Hypothermien bei Neugeborenen mit einem Gewicht <2500g und Frühgeborenen beschrieben⁽³⁸⁾.

Timolol kann entweder in Form von Augentropfen (Timoptic XE® 0.5%) oder als Gel ((Magistralrezeptur Timolol Gel 0.48%: 18.0g Timoptic 0.5%, 0.72g Hydroxyethylcellulose 5000) eingesetzt werden. Die Anwendung als Augentropfen hat den Vorteil, dass eine genaue Dosierung möglich ist und ist bei jungen Säuglingen entsprechend zu bevorzugen. Die typische Dosierung von Timoptic XE® 0.5% beträgt 2x täglich 1 Tropfen^(6,39). Die Dosis sollte 2×2 Tropfen täglich nicht überschreiten. Meist ist eine Behandlung bis ins Alter von 10-12 Monaten erforderlich.  

Spricht ein IH nicht genügend auf die lokale Behandlung an, ist eine Therapieumstellung auf Propranolol systemisch rechtzeitig zu prüfen. Eine Kombination aus systemischer und topischer Betablockerbehandlung ist nicht empfohlen.

Versicherungstechnische Aspekte

Im Zuge der Weiterentwicklung der Invalidenversicherung (IV) erfolgte eine Totalrevision der Liste der Geburtsgebrechen (GG), welche am 01. Januar 2022 in Kraft trat. Das GG 311 (Haemangioma cavernosum aut tuberosum) wurde dahingehend angepasst, dass IH nur noch dann von der IV anerkannt werden, wenn „eine komplexe Therapie (mehrere Laser- oder Kryotherapien oder Operationen mit oder ohne medikamentöse Vorbehandlung) notwendig ist“ (https://www.fedlex.admin.ch/eli/cc/2021/708/de). Bei lediglich medikamentös behandelten IH sind somit die Krankenkassen leistungspflichtig. Zwischenzeitlich wurde Hemangiol® in die Spezialitätenliste (SL) aufgenommen.

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